關於兒童近視控制所使用之散瞳劑濃度你應該要知道的事

簡單的說

1.長效型散瞳劑(睫狀肌麻痺劑)-阿托品，濃度越高，控制近視的效果越好，但副作用也隨之越強，停藥之後的近視反彈現象也越嚴重，各項視覺功能的恢復期也越長。

2.不同學童對於相同濃度藥物的副作用反應並不完全相同，真正適合的藥物濃度需要經過詳細檢查評估(瞳孔、調節、遠近視力甚至雙眼視覺功能等等...)才能確定。

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近視率高居世界之首的台灣，國內推估曾點用散瞳劑之學童約在四成左右。

但許多學童及家長並不完全清楚所點用之藥物種類、濃度、使用方式、注意事項及副作用等。

這是相當危險的事情!!

在Ophthalmology 2012期刊當中，ATOM計畫(Atropine for the Treatment of Childhood Myopia study)回顧過去所做的研究 

發現點用Atropine 1.0%兩年的期間，控制近視的效果可達80%
當濃度下降後，0.5% 可達75%，0.1%可達70%
即使低至0.01%，仍有60%的近視控制效果。

但在停藥一年之後，1.0%點用組的近視快速的增加，幾乎將兩年點用期間所控制的近視，全數奉還。共三年的實驗結果，與點用安慰劑組的結果幾乎相同(點用組-1.37 vs 安慰劑組-1.56)。

而這樣的近視回彈現象，隨著濃度的下降，也漸趨輕微，到0.01%時，已未有明顯的回彈現象。

比較0.5%、0.1%及0.01%點用期間與停藥之後的視覺功能
遠距最佳矯正視力在三組之間無明顯差異
近距視力與瞳孔大小在停用兩個月之後逐漸恢復
調節幅度則需要較長時間恢復，且三組在停藥一年之後仍有顯著差異
以上視覺功能在低濃度組皆有較快的恢復時間

三組當中，0.01%的atropine有較低的近視反彈，因此能有持續的控制效果，且有最低的瞳孔放大與調節損失，停藥後的恢復也較快。似乎對於學童控制近視在藥效與安全性之間有最佳的平衡。

另也有研究者將Atropine的副作用訂出3項目標毒性標準
分別1.為調節小於5D、2.瞳孔放大超過3mm及3.近距離視力無法看清楚J1。

以此標準實驗不同濃度的作用，結果發現當濃度高於0.05%時，皆完全無法通過此標準。
一直要低至0.012%的濃度才勉強通過

但即使是0.012%的濃度，三位受測者當中仍有一位瞳孔放大了3mm，調節幅度僅剩3.60D，且抱怨在戶外時有畏光的現象。

網路上也曾有網友自行稀釋Atropine至0.003125%的經驗分享


參考資料


Chia, A., Chua, W. H., Cheung, Y. B., Wong, W. L., Lingham, A., Fong, A., & Tan, D. (2012). Atropine for the treatment of childhood myopia: safety and efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2). Ophthalmology, 119(2), 347-354. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.07.031

Chia, A., Chua, W. H., Wen, L., Fong, A., Goon, Y. Y., & Tan, D. (2013). Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Changes after Stopping Atropine 0.01%, 0.1% and 0.5%. Am J Ophthalmol. doi: 10.1016/j.ajo.2013.09.020

Chua, W. H., Balakrishnan, V., Chan, Y. H., Tong, L., Ling, Y., Quah, B. L., & Tan, D. (2006). Atropine for the treatment of childhood myopia. Ophthalmology, 113(12), 2285-2291. doi: 10.1016/j.ophtha.2006.05.062

Tong, L., Huang, X. L., Koh, A. L., Zhang, X., Tan, D. T., & Chua, W. H. (2009). Atropine for the treatment of childhood myopia: effect on myopia progression after cessation of atropine. Ophthalmology, 116(3), 572-579. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.10.020

COOPER, J. et al. Maximum Atropine Dose Without Clinical Signs or Symptoms. Optom Vis Sci, Sep 26 2013. ISSN 1040-5488.

2000年到2007台灣學童點用Atropine的調查報告

    

圖片來源http://pics7.this-pic.com/key/Images%20for%20Images%20for%20pictures%20of%20pink%20eye%20in%20infants

    

    簡單說，在這段期間兒童點用Atropine的比例增加了，主要在低濃度部分。原因也許跟教育部的視力篩檢計畫有關。9~12歲、住在大都市及父母社經地位較高的兒童有較高的點用機會。長期點用的副作用及13-18歲兒童點用的研究需要被進一步進行。

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    近視是一嚴重的世界性健康問題，而在台灣，近視的高比例及嚴重程度更是居於全球領先地位。控制近視增加的方法有很多，其中Atropine在台灣地區是眼科醫師日常處置近視兒童的一種方式，但這在其他國家並不常見。

    

    作者分析2000年到2007年全民健康保險局的資料庫，試圖呈現台灣4到18歲兒童及青少年點用Atropine的情況。

    

    結果顯示，兒童求診眼科的比例，在這期間增加了68.3%，而被診斷為近視的兒童中，處方Atropine的比例也提升了34%，處方高濃度(0.5% & 1%)的比例下降，而處方低濃度(0.3%、0.25% & 0.1%)的比例則明顯提高。

    

    進一步分析發現，眼科求診的人數增加，也許是跟教育部的健康促進實施計畫的視力篩檢有關。另外點用Atropine的兒童年齡以9~12歲的比例最高，城鄉的部分以大都市點用機會較高，社經地位以高收入者點用機會較高。

    

    作者最後提出，有關長期點用的副作用及13-18歲兒童點用的研究需要被進一步進行。

原文如下

http://www.nature.com/eye/journal/v27/n3/full/eye2012279a.html

Eye (Lond). 2013 Mar;27(3):418-24. doi: 10.1038/eye.2012.279. Epub 2013 Jan 4.

Prescription of atropine eye drops among children diagnosed with myopia in Taiwan from 2000 to 2007: anationwide study.

Fang YT, Chou YJ, Pu C, Lin PJ, Liu TL, Huang N, Chou P.

Source

Institute of Health and Welfare Policy, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan.

Abstract

PURPOSE:

This study was conducted to examine the atropine eye drop prescription trend for children diagnosed with myopia, and to determine the factors associated with the prescription of atropine eye drops.

DESIGN:

This was a population-based cross-sectional study.

METHODS:

This study was conducted using a national representative sample from the National Health Insurance (NHI) claims data. All school childrenbetween 4 and 18 years of age who had visited an ophthalmologist and were diagnosed with myopia between 2000 and 2007 were included herein. The main outcome measure was the proportion of subjects who were prescribed atropine eye drops in each year. Logistic regression was used to identify the factors associated with atropine eye drops being prescribed.

RESULTS:

The prescription of atropine eye drops for children diagnosed with myopia increased significantly from the school years 2000 (36.9%) to 2007(49.5%). There was also a shift from prescribing high concentrations (0.5 and 1%) of atropine eye drops to lower concentration ones (0.3, 0.25, and 0.1%) within this period. Atropine eye drops were more frequently prescribed to 9-12-year-old children (OR=1.26-1.42, compared with those 7-8 years old), and tochildren from families with a high socioeconomic status (OR=1.19-1.25); however, they were less prescribed to those living in mid to low urbanized areas (OR=0.65-0.84).

CONCLUSIONS:

This study revealed an increasing trend of atropine eye drop prescription for children with myopia in Taiwan. Our study provides eye-care professionals worldwide a reference for the potential integration of atropine eye drops into their clinical practice toward children with myopia.

PMID:

 

23288141

 

[PubMed - indexed for MEDLINE] 

PMCID:

 

PMC3597881

 [Available on 2014/3/1]

MeSH Terms, Substances

近視控制新藥pirenzepine兩年的實驗成果

Pirenzepine(哌崙西平)
M₁選擇性拮抗劑，用於治療消化性潰瘍 ，因為它能減少胃酸分泌，降低肌肉痙攣 。
由於它的特性，能選擇性作用於睫狀肌麻痺，但卻較不會讓瞳孔放大。因此近年來有研究將它用於近視控制。


如下面這一篇，美國兩年的多中心、隨機、雙盲、安慰劑控制研究的2% Pirenzepine在兒童近視方面的安全性與有效性的論文。

實驗對象:
8~12歲，等值球面在-0.75D~-4.00D，散光不大於1.00D，以2:1的比例隨機分配到實驗組(2% Pirenzepine眼凝膠)與對照組，一天點用兩次。實驗結果測量為散瞳後之電腦驗光數據。

結果:
實驗開始時，實驗組 -2.10 +/- 0.90 D (mean +/- SD) (n = 117) ，對照組 -1.93 +/- 0.83 D  (n = 57; p = 0.22)。


一年後，實驗組近視平均增加 -0.26 D，對照組增加-0.53 D  (p < 0.001)


84個患者選擇繼續第二年的實驗，(pirenzepine = 53, placebo = 31)


第二年，實驗組近視平均增加 -0.58 D，對照組增加-0.99 D (p = 0.008)


13個實驗組患者(11%)在第一年時，由於藥物副作用退出實驗。第二年時有一位退出。


結論: 
Pirenzepine 眼凝膠 2% 相比於安慰劑在減緩近視增加方面是有效的，而在兩年治療期間臨床上的安全性是可接受的。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18359651

J AAPOS. 2008 Aug;12(4):332-9. Epub 2008 Mar 24.

Two-year multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pirenzepine ophthalmic gel in children with myopia.

Siatkowski RM, Cotter SA, Crockett RS, Miller JM, Novack GD, Zadnik K; U.S. Pirenzepine Study Group.

Dean McGee Eye Institute/University of Oklahoma Department of Ophthalmology, Oklahoma City, Oklahoma. USA.

Comment in:

• J AAPOS. 2008 Aug;12(4):322-3.

Abstract

PURPOSE: To evaluate if the safety and efficacy of the relatively selective M1-antagonist, pirenzepine, in slowing the progression of myopia in children is sustained over a 2-year period.

METHODS: This was a multicenter, parallel-group, placebo-controlled, double-masked, randomized clinical trial. Enrolled were children aged 8 to 12 years, with entry spherical equivalent refractive error of -0.75 to -4.00 D and astigmatism

RESULTS: At study entry, spherical equivalent was -2.10 +/- 0.90 D (mean +/- SD) for the pirenzepine group (n = 117) and -1.93 +/- 0.83 D for the placebo group (n = 57; p = 0.22). At 1 year, there was a mean increase in myopia of 0.26 D in the pirenzepine group versus 0.53 D in the placebo group (p < 0.001). Eighty-four patients elected to continue for a second year (pirenzepine = 53, placebo = 31). At 2 years, the mean increase in myopia was 0.58 D for the pirenzepine group and 0.99 D for the placebo group (p = 0.008). Thirteen (11%) pirenzepine patients dropped out due to adverse effects in the first year, and 1 did so in the second year.

CONCLUSIONS: Pirenzepine ophthalmic gel 2% was effective compared with placebo in slowing the progression of myopia over a 2-year treatment period and demonstrated a clinically acceptable safety profile.

PMID: 18359651 [PubMed - indexed for MEDLINE]

散瞳劑是如何被發現的？

http://sa.ylib.com/circus/circusshow.asp?FDocNo=1219&CL=8
一篇很好的文章，科學人雜誌的網站轉載
想當初我也訂過一年呢....



讓瞳孔擴大的化學物質是如何發現的？


美國俄亥俄州立大學視驗光學學院的穆提（Donald Mutti）點亮了答案：
這可能是意外的發現。散瞳劑會阻斷讓虹膜收縮的肌肉上的受體，而虹膜是控制光線進入視網膜的有色「窗簾」。散瞳劑使得擴大虹膜的肌肉自由地收縮，因而導致瞳孔放大（瞳孔是位於虹膜中央的小孔）。

瞳孔在黑暗中會擴大，而在光亮的環境會縮小，這是經由一組彼此拮抗的虹膜肌肉完成的，分別是虹膜擴大肌和擴約肌。擴大肌輻射狀分佈在虹膜，收縮時就像拉開窗簾一樣，讓虹膜擴大；虹膜擴約肌排列成環狀，如同錢袋口上的繩子，收縮時如同窗簾拉上，讓虹膜內縮扁平。

這些肌肉是由自主神經系統控制，是屬於不隨意反射動作。受刺激下，交感神經會讓虹膜擴大肌收縮，在這個「攻擊或逃離」環境中讓瞳孔擴大。平靜的時候，副交感神經會讓虹膜擴約肌收縮，讓瞳孔縮小。

散瞳劑是抗膽鹼藥物，可以阻斷副交感神經細胞所分泌的神經傳遞物「乙醯膽鹼」。現今的散瞳劑是類似阿托品（atropine）的合成物，阿托品是從號稱「致死龍葵」的顛茄（Atropa belladonna）中萃取出來，是惡名昭彰的毒藥，吃下會有著名的五重感受︰熱、紅、乾、盲、瘋。

如果你準備了顛茄萃取物後，不小心揉了眼睛，你可能就會發現它讓瞳孔擴大的功能。很明顯這個性質在幾百年前就已經被利用，特別是在義大利，因為那時的婦女喜歡有閃亮亮的大眼睛。用大大的眼睛注視著心愛的人，在互動時有激勵的效果！（林雅玲　譯）

散瞳劑使用造成之屈光反轉性弱視-個案報告

這是一篇關於弱視兒童遮蓋療法的文章


弱視兒童的療法中，可採用的一種叫做"遮蓋治療"，將好眼遮蓋，強迫弱視眼使用，以提高弱視眼的視力。


實作上一般採用遮眼貼片遮蓋好眼，但會有皮膚過敏的問題。


有戴鏡的兒童可將好眼之鏡片霧化，遮蔽或調整度數使其遮蓋或視力模糊。


還有一種方便的方法稱為"藥物懲罰性遮蓋"，也就是在好眼點用atropine，使其調節喪失，視力模糊，從而強迫弱視眼使用。這種方法已經被證實與遮蓋療法同樣有效。


在以下之個案報告中，有一4歲女孩採用此種藥物懲罰性遮蓋，但卻因此造成"反轉性弱視"，也就是好眼反而因此變成弱視。


這在其他遮蓋方法中也有被發現。


因此，這突顯了一個問題。弱視遮蓋療法中，好眼的視力需要被嚴格偵測，並且定期回診是重要且必須的。


這也突顯了另一個問題，台灣還是很多人的觀念認為，點用散瞳劑就不需要或不能配眼鏡了，對六歲之前的兒童來說，若度數較深或雙眼度數不相等，不矯正的風險是相當高的。


Refractory reverse amblyopia with atropine penalization
Pharmacological penalization with atropine has been shown to be equally effective as conventional occlusion therapy in the treatment of amblyopia in children. Reverse amblyopia of the sound eye with atropine penalization has been reported before, but is more common in cases where the effect is augmented with optical penalization and is mostly reversible. We report a case of reverse amblyopia with atropine penalization, in a 4-year-old girl, which was refractory to treatment. This report highlights the need for strict monitoring of the vision in the sound eye and regular follow-up in children undergoing amblyopia treatment.

原文在此
http://www.ojoonline.org/article.asp?issn=0974-620X;year=2010;volume=3;issue=3;spage=148;epage=149;aulast=Patil

近視控制用藥Atropine的多面觀

資料來源: 鄭永豐眼科中心

http://www.eyedrcheng.com.tw/Ortho-K.asp?OrthoKID=17

Atropine的多面觀

1. Atropine藥效持續一星期，每天點用，調節力幾乎完全抑制，遠近無法調焦、瞳孔不能收縮。 

2. Atropine被誇大療效。

根據台大的研究報告，有數項疑點。

  a. 研究過程有瑕疵：實驗組和對照組同樣以0.5% Tropicamide散朣驗光數據為開始基準點。但是實驗組在Atropine狀態下應該可以推論，基準點應該更降低0.50D以上(誤差)；對照組則因為前後散朣劑相同，可以假設沒有誤差。如此一來，所有宣稱為Atropine治療效果的度數差異，其實都可能是來自於實驗設計上的誤差值。

  b. 實驗過程退出實驗者眾多，這可以表示，療效不佳者因失望而退出，這些加深快速者的退出，在統計上已經足以影響和對照組的差鉅。

  c. 療效個別差異性極大，這在藥物學上而言已經屬於”療效不可靠的藥物”，不值得衛生署大力推廣。

  d. 藥物有反彈作用(Rebound phenomenon)，一旦停藥近視可能急速惡化。有些醫師甚至只在冬天使用，夏天改用輕微的藥以避免強光傷害，殊不知幾輪下來，度數反而急速反彈升高。

3. 對於視覺功能的危害

  a. 睫狀肌在長期廢用之下，將步入不可逆的調節功能低下或喪失：

醫師都該有一個常識，凡是肌肉如果長時間廢用，必導致肌肉萎縮甚至纖維化，而不可逆轉。對於一個斷掉的手臂，打石膏固定的期間都還要早期復健(early rehabilitation)，而且要及早拆除石膏，以免使肌肉萎縮到無法復原的程度。台大對調節肌肉的研究，包括這一項嗎？目前有限的觀察，長期廢用導致調節力永久喪失是非常可能的。

  b. 調節力無法使用，將使內聚力一併受影響：

我們知道，AC/A比例約4~6：1，如果不使用調節力而改用雙光眼鏡閱讀，調節性內聚力將減少15-18稜鏡度，而必須動用雙眼融像儲備力量來彌補。這項彌補力量最高只能到達15-18稜鏡度，所有點藥又使用雙光眼鏡的兒童，被迫以體能極限的狀態來閱讀，久而久之，容易疲勞，閱讀效率低落，甚至可能引起眼位不正(斜視)，雙眼視覺功能障礙(Binocular dysfunction)。台大甚至連雙眼視覺功能及調節內聚功能都無法檢測，如何能明白問題的嚴重性並負起研究解決的責任？ 

  c. Atropine對於閱讀能力的影響，不是以多焦眼鏡就能解決：

首先，小朋友使用多焦眼鏡必須調整頭部位置，這樣的要求有時連大人都做不到，對於頑皮的兒童，鏡架時常變形，有多麼困難可想而知。其次，b.項的說明，影響閱讀重大。再者，眼球追蹤(Saccadic eye movement)也因為藥物、調節力和內聚力的改變而可能受影響。這可以很科學的以DEM(developmental eye movement )測驗(test)來研究，台大沒做。

  d. 綜合而言，Atropine對於視覺和閱讀功能的影響，的確是藥物可能控制近視加深的原理之一：

因為閱讀困難，達到逞罰閱讀的目的，學童減少直視書本、螢幕或閱讀的時間，因而減緩部份人的近視加深速度。對於仍然強迫自己閱讀的兒童，卻可能造成壓力，反而促使度數加深或形成雙眼視覺功能障礙。這可以解釋為何研究過程，Drop out rate偏高，有效和無效者差距甚大，而平均仍能顯示有效的原因。台大並未對Atropine使用者閱讀行為的改變，做過任何研究。

  e. 臨床上許多閱讀困難的兒童在點Atropine後：

已經無法分辨其調節力和雙眼視覺功能障礙到底是原發性還是藥物所致，不停藥無法改善閱讀，停藥又怕反彈，處理上非常棘手，已經是一項公害。

  f. 世界上沒有其他國家如此廣泛且持續地推展Atropine。台灣成為世界唯一的奇蹟：

談到這一點，Atropine擁護者最常有的反應是，西洋人不懂近視。問題是，亞洲鄰國日本、韓國難道也不懂嗎?為何這個道理只有台灣的醫師懂得，而近視比例卻還節節上升?如果不是台灣醫師太聰明、太優秀，知人所不知，就是大家太容易被權威所愚弄。

4.長時間點藥對視網膜和青光眼的影響，沒有任何研究報告，30-40年後所造成國民的眼睛傷害，誰來負責。

   a. 不可逆的調節功能低下或喪失。

   b. 調節力無法使用，將使內聚力一併受影響。

   c. Atropine對於閱讀能力的影響。

   d. 停藥又怕近視度數反彈。